| 16. |
Аннотация |
Спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) – это группа тяжёлых наследственных неизлечимых заболеваний, которые возникают в молодом зрелом возрасте и приводят к глубокой инвалидизации уже через 5-10 лет после дебюта заболевания. Для России преобладающим типом СЦА является СЦА1, так как существует этнический очаг данного заболевания, располагающийся в республике Саха (Якутия).
На сегодняшний день СЦА1 является неизлечимым заболеванием. Смерть наступает от нарушения дыхания или аспирационной пневмонии через 5-10 лет после появления первых симптомов (Zoghbi HY, et al., 1988). Поэтому поиск потенциальных способов терапии СЦА1 может снизить инвалидизацию и увеличить качество и продолжительность жизни таких больных, что представляет важную задачу в парадигме снижения потерь от социально значимых заболеваний. Перспективные методы генной инженерии и введение стволовых клеток являются методами, ограниченно применяющимися в клинической практике, в силу малой изученности и развитию побочных явлений (Kuniakova et al., 2015; Shuvaev et al., 2016). С другой стороны, возможности фармакотерапии недооценены в отношении лечения нейродегенеративных заболеваний мозжечка. Из имеющихся средств, широко применяющихся в неврологической практике, на сегодняшний день, обращают на себя внимание препараты-блокаторы NMDA рецепторов, влияющие на основное звено патогенеза - эксайтотоксичность. Эти вещества хорошо показали себя в экспериментальной и практической терапии болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза и других состояний (Berger et al., 1994; McShane et al., 2019; Levine et al., 2010). Первая пилотная работа, посвящённая воздействию блокатора NMDA рецепторов Мемантина на фенотип СЦА1 модельных мышей, была проведена в 2014 году (Iizuka et al., 2015). Мемантин уменьшал степень апоптоза нейронов коры мозжечка и ствола мозга, тем самым, увеличивая, продолжительность жизни СЦА1 модельных мышей. Нашей исследовательской группой, в рамках грантов РФФИ №19-315-90044 и ККФН "Арктика" №636, были изучены поведение, морфология и электрофизиологические характеристики нейронов мозжечка животных с общей моделью мозжечковой нейродегенерации и с СЦА1, получавших мемантин (Shuvaev et al., 2021). Помимо частичного восстановления морфологии нейронов мозжечка у модельных животных после данной терапии, мы зарегистрировали ряд побочных эффектов, связанных с нарушением запоминания новой двигательной информации. Данная патология наблюдалась и в контрольной группе мышей, не имевших СЦА1, но принимавших мемантин (Shuvaev et al., 2022). В связи с выявленными фактами, на данном этапе не предоставляется возможности трансляции наших исследований непосредственно в клинику. Необходимы дополнительные исследования, которые позволят выявить молекулы-мишени для мемантина при СЦА1, связанные с его побочным действием. Для этого в планируемой работе мы изучим эффекты от селективного подавления NR2B субъединицы NMDA рецепторов в клетках Пуркинье, так как эти субъединицы, в большей мере, отвечают за развитие эксайтотоксичности (Shu, et al., 2014). Это позволит разработать эффективное патогенетическое лечение СЦА1 и уменьшить выраженность побочных эффектов данной терапии |