| 16. |
Аннотация |
Наследственные болезни и врожденные пороки развития вносят существенный вклад в заболеваемость, инвалидность и смертность как детского, так и взрослого населения, являясь не только медицинской, но и социальной проблемой. Манифестация наследственных моногенных болезней (НМБ) в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст, до конца пубертатного периода манифестируют около 90% заболеваний. В связи с этим проблемы их раннего выявления и профилактики имеют первостепенное значение для практического здравоохранения. Дифференциация в структуре нозологического спектра и груза МНБ выявлена в различных популяциях и этнических группах России. Практически для каждой этнически подразделенной популяции были выявлены особенности по спектру и распространенности МНБ, в некоторых регионах наблюдается накопление редкой моногенной патологии. При высокой изученности природы отдельных наследственных болезней в России, современные знания о грузе и разнообразии наследственной патологии в некоторых популяциях весьма немногочисленны, в особенности проживающих на территории Северо-Востока России и Арктики, куда входят Республика Саха (Якутия), Магаданская область, Чукотский автономный округ и Камчатский край с национально-автономным образованием Корякский автономный округ. В последние годы участниками данного Проекта были проведены молекулярно-генетические исследования на территории Республики Саха (Якутии). Впервые были выявлены очаги накопления нескольких наследственных болезней среди якутов и якутская популяция была отнесена к генетическим изолятам, наравне с квебекской, финской и др. генетически изолированными популяциями мира [Максимова Н.Р., и др., 2008; 2009]. Проведенные нами исследования показали, что наблюдается значительная вариация в значениях груза, распространенности и разнообразия наследственных болезней даже в рамках одной этнической группы, в зависимости от территории проживания. Тем не менее, молекулярно-генетические исследования на данной территории, где проживают представители разных этносов, в том числе коренных малочисленных народов Севера, проводятся частично, разными научными коллективами, что не дает возможность разработать систему профилактических мероприятий в полном объеме. Очевидно, что в настоящий момент является чрезвычайно актуальным изучение частоты и структуры наследственных заболеваний в Северо-Востоке России и Арктике для разработки и внедрения общих профилактических мероприятий в стране. Использование современных диагностических возможностей в генетико-эпидемиологических исследованиях значительно расширяет представление о молекулярной эпидемиологии наследственных заболеваний в различных популяциях и этнических группах. Для многих нозологических форм наследственных болезней показана дифференциация не только в распространенности (частоте) по популяциям, но также наличие генетической гетерогенности (аллельной, локусной) заболеваний. Для наследственных заболеваний генетическая гетерогенность заболеваний может быть обусловлена популяционно-демографической структурой регионов, особенностями этногенеза народов, что показано, как в зарубежных работах, так и в России. Таким образом, задача изучения географических особенностей груза и разнообразия моногенных наследственных болезней, включая изучение генетической гетерогенности (молекулярной эпидемиологии), в ряде популяций Северо-Востока России и Арктики, а также анализ и определение основных причин территориальной изменчивости и генетической гетерогенности популяций, населяющих Северо-Восток России и Арктику, особенно в изолированных популяциях, становится актуальной. Одним из способов контроля груза и профилактики может быть создание «Регистра наследственной и врожденной патологии народов Арктики и Северо-Востока России с Биобанком», в котором будут храниться коллекция детально аннотированных биологических образцов всех больных наследственными заболеваниями и их семей на территории Северо-Востока России и Арктики. Данный биобанк позволит не только осуществлять мониторинг отягощенных семей, а также станет основой для изучения генофонда народов Северо-Востока России и Арктики. В настоящее время в Республике Саха (Якутия) по данным «Республиканского генетического регистра наследственной и врожденной патологии» насчитывается более 3000 больных с наследственными патологиями. В связи с этим, затраты на лечение и уход за детьми с наследственными заболеваниями зачастую не оправдываются. В последние годы в России, в связи с широким распространением массового неонатального скрининга на 5 наследственных заболеваний и методов пренатальной диагностики, повышается эффективность медицинской и генетической помощи семьям, а также профилактики наследственных и врожденных заболеваний. Профилактика любого заболевания, в том числе наследственного, не может быть полноценной без представления об этиологии, патогенезе и особенностях распространения в популяции. Генетическая эпидемиология наследственных заболеваний и врожденных пороков развития позволяет оценить груз и разнообразие наследственно обусловленной патологии в популяции и разработать основные профилактические мероприятия по их снижению [Гинтер и Зинченко, 2006]. С широким развитием молекулярно-генетических методов диагностики наследственных заболеваний (микрочипы, секвенирование следующего поколения и др.) одним из эффективных методов диагностики стало проведение массового молекулярно-генетического скрининга гетерозиготного носительства наследственных заболеваний как в отдельных этнических популяциях, так и в многоэтнических, например в Европе. С 1970 года евреям Ашкенази был предложен популяционный генетический скрининг для репродуктивного консультирования для определения гетерозиготного носительства болезни Тэй-Сакса (TSD). Было протестировано более 1,4 миллиона человек во всем мире. В результате проведенных профилактических мероприятий, в Соединенных Штатах Америки и в Канаде заболеваемость TSD (болезнью Тея-Сакса) у еврейского населения сократилась более чем на 90%. Такая форма профилактики показала также свою эффективность, снизив частоты встречаемости β-талассемии, серповидно-клеточной анемии на 70% у популяций, проживающих в субтропических и тропических районах, в частности в Средиземноморье [Ньюссбаум, 2010]. С сентября 2016 года в Канаде по рекомендации Общества акушеров-гинекологов Канады и Сообщества генетиков начали проводить «Репродуктивный генетический скрининг», предполагающий проведение генетического скрининга всем желающим семейным парам и молодым людям репродуктивного возраста [Wilson et al., 2016]. Список заболеваний для молекулярно-генетического скрининга отличается в зависимости от национальной принадлежности и географического региона проживания. Например, для евреев Ашкенази предлагается проведение скрининга на 3 частых наследственных заболевания (болезнь Тея-Сакса, болезнь Канавана, семейная дизавномия) у всех пар, и при наличии отягощенного семейного анамнеза предлагается пройти обследование на другие распространенные болезни среди евреев Ашкенази (более 150 заболеваний). Выходцам и провинции Квебек, необходимо пройти молекулярное тестрирование на муковисцидоз, Тирозинемию 1 типа, Синдром Ли, ARSACS, агенезию мозолистого тела с периферической нейропатией. Для выходцев из Южной Африки предлагается проведение генетического скрининга на такие заболевания как α –талассемия и β- талассемия. Таким образом, молекулярно-генетические скрининговые программы на наследственные заболевания уже успешно реализуются в ряде стран. В виду вышесказанного, задача проведения массового молекулярно-генетического исследования гетерозиготного носительства мутаций этноспецифической паталогии с аутосомно-рецессивным типом наследования в этнически гомогенной популяции якутов приобретает особую актуальность. Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике наследственных и врожденных заболеваний принадлежит пренатальной диагностике. Информация о наличии высокого риска рождения детей с тяжелой наследственной патологией при аутосомно-рецессивном типе наследования, позволяет проводить профилактические мероприятия, снижающие риск. Выявление молекулярно-генетической причины широко распространенных генетических заболеваний в Якутии и проведение пилотного молекулярно-генетического скрининга частых наследственных заболеваний в этнически гомогенной популяции якутов позволит определить популяционную частоту носительства наследственных заболеваний, на основании которых будут разработаны соответствующие программы профилактики и лечения больных, которые в свою очередь, позволят значительно снизить груз наследственной патологии и улучшить генофонд в Республике Саха (Якутия). Целью проекта является проведение комплексного клинико-эпидемиологического и молекулярно-генетического исследования наследственных болезней в Республике Саха (Якутия) с применением современных технологий идентификации генов человека и повышение эффективности медико-генетической помощи населению Северо-Востока России и Арктики. Для достижения данной цели ставятся следующие задачи: 1. Определить отягощенность населения Северо-Востока России и Арктики аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной наследственной патологией по данным «Генетического регистра наследственной и врожденной патологии Республики Саха (Якутия)» и экспедиционных данных на Северо-Востоке России и Арктики. 2. Создать биобанк наследственных болезней, врожденных пороков развития и популяций Северо-Востока России и Арктики, в том числе коренных малочисленных народов Севера. 3. Изучить генетико-демографическую структуру этно-территориальных групп населения Северо-Востока России и Арктики, в том числе коренных малочисленных народов Севера. 4. Изучить частоту и спектр наследственных болезней, особенности распространения отдельных нозологических форм у населения Северо-Востока России и Арктики, и провести сравнительный анализ с ранее изученными регионами России. 5. Провести клинико-генеалогическое, молекулярно-генетическое исследование с использованием современных технологий ДНК-диагностики частых наследственных заболеваний из группы наследственных заболеваний скелета, генодерматозов, лизосомных болезней накопления, нервной системы у населения Северо-Востока России и Арктики (лейкодистрофий, нейрональных цероидных липофусцинозов, множественной экзостозной хондродисплазии, наследственных генодерматозов, мукополисахаридозов и др.). 6. Выявить молекулярно-генетические причины накопления и распространения редких наследственных болезней на территории Северо-Востока России и Арктики. 7. Провести молекулярно-генетический скрининг женщин (в сроке 11-13,6 недель беременности) на 7 частых аутосомно-рецессивных заболеваний в Республике Саха (Якутии) (3-М синдром, SOPH-синдром, наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия, тирозинемия 1 типа, несиндромальная глухота 1а типа, МПС-ПС, НЦЛ-6). 8. Оценить медико-социальную и экономическую эффективность молекулярно-генетического скрининга 7 аутосомно-рецессивных заболеваний в популяциях Республики Саха (Якутии) (3-М синдром, SOPH-синдром, наследственная экзимопеническая метгемоглобинемия, тирозинемия 1 типа, несиндромальная глухота 1а типа, МПС-ПС, НЦЛ-6). 9. Разработать «Генетический паспорт здоровья для жителя Сибири и Арктики», включающий персонализированное ДНК-тестирование на наследственные и мультифакториальные заболевания. 10. Разработать молекулярно-генетические методы ДНК-диагностики и профилактики изученных наследственных заболеваний, а также внедрить их в практическое здравоохранение. Данный проект охватывает весь комплекс исследований современной медицинской и популяционной генетики. В рамках данного проекта планируется изучение основных факторов популяционной динамики (дрейф генов, мутаций, инбридинг, миграции), клинических и молекулярно-генетических особенностей наследственных болезней, их генетической эпидемиологии и геногеографии. Данный проект предусматривает комплексный подход к решению поставленных задач, который включает современные методы исследования медицинской генетики, такие как популяционный, клинико-генеалогический, диагностический, демографический, молекулярно-генетический, биоинформатический и т. д. Поэтому данный Проект направлен на решение ряда фундаментальных проблем медицинской генетики, связанных с генетико-эпидемиологическими и клинико-генетическими исследованиями наследственных болезней, формирующим новые представления о путях наиболее точного прогнозирования состояния здоровья человека, профилактики и методах снижения его заболеваемости, инвалидности и смертности не только на территории Северо-Востока России и Арктики, но и в стране в целом. Особенно актуальны такие исследования для популяций человека со специфическим этногенезом и условиями географического проживания, как Северо-Восток России и Арктика. Результаты данного проекта возможно использовать для решения ряда прикладных задач медицинской генетики, т.к. закладывают основу для рационального медико-генетического консультирования, учитывающего генетическую гетерогенность наследственных заболеваний и частоты соответствующих мутантных генов и конкретных мутаций. Данные результаты позволят ориентировать здравоохранение и формировать профилактические мероприятия, в том числе и региональные. Полученные в настоящем проекте результаты позволят заполнить пробелы в мировой геногеографии наследственных болезней. |